제 15 장 일반 질환의 유전학

․ 많은 일반적인 병이라도 다인자성 유전에 기인한 것이 있다.

․ 동일한 환자사이의 차이점 즉 예후, 합병증, 치료에 대한 반응 등이 다르다.

․ 이러한 것은 유전적인 요인이 관여하고 있다고 볼 수 있으며, 쌍둥이 및 가계도 연구 등을 통해  증명되고 있다.

․ 일반적인 질환에 관여하는 유전자들은 POPULATION ASSOCIATION STUDY, SIB PAIR ANALYSIS, LINKAGE ANALYSIS, 돌연변이 분석 등에 의해 밝혀지고 있다.

․지금까지 가장 흔히 사용되는 population association study은 정상인과 환자사이에 관심이 있는 유전자의 다형성을 비교하는 것이다. 예를들면, insulin-dependent diabetes mellitus 환자의 95%가 DR3 혹은 DR4 MHC allele을 갖고 있는 반면에 정상인은 50% 가 이러한 인자를 갖고 있다.

․ sib pair analysis : 형제 환자 사이의 다형성 빈도 비교(두 대립인자 중 하나가 같을 확률 50%, 둘다 다를 확률 25%, 둘 다 같을 확률 25%)

Alcoholism

․남성 19% 여성 4%가 알콜 남용 및 의존성 , 알콜섭취습성과 기관의 손상에 관한 유전적인 기여에 관해서는 잘 알려진 것이 없지만, 유전적 복합성이 관여할 것으로 생각됨. 동양인의 50%는 미토콘드리아의 aldehyde dehydrogenase 2 효소가 결핍되어 알콜섭취로 인하여 얼굴이 홍조를 보이며, 이러한 사람들은 다른사람보다 알콜남용이 덜하다.

Alzheimer disease

․알차이머 병은 신경병리학적 특징을 갖는 진행성 치매이다. 환자의 10%에서 상염색체성 우성유전을 나타냄. 가족성인 경우는 조기(60세 이전)에 발병하고 대부분 presenilin 1 유전자에 돌연변이로 인함. 다른 가족성 돌연변이로는 presenilin 2와 amyloid precursor protein에 돌연변이가 발견됨.

늦게 발병하는 경우는 apolipoprotein E 유전자의 유전자형과 연관이 있다. apoE allele 4가 64%의 환자에서 발견되며(보통집단의경우는 31%), apoE4 homozygote의 경우 heterozygote보다 더 빨리(70세 이전에) 발병(dosage effect), apoE2/3의경우는 90세 이상에서 발병.

Aneurysm of the abdominal aorta(복대동맥류)

․동맥혈관의 이완으로 생성된 주머니, 맥류성 잡음과 박동이 있고, 주위조직을 압박. 55세 이상에서 발병, 남자에게 많음, 일반집단의 경우 발병위험은 15% 이나, 형제간에 있어서는 60%.

Ankylosing spondylitis(강직성 척추염)

․2/1000(남성), 2/10000(여성), 환자의 77-95%는 HLA B27을 갖고 있다(일반인은 7%). 환경적인 요인도 작용, B27을 갖고 있는 환자의 형제 중 B27을 갖고 있는 자는 9%발병, B27이 없는 자는 1% 발병. B27 이 있으며 친척에 환자가 없는 경우 2 % 발병

Atherosclerosis(동맥경화증)

․ 55세까지 남성 60명 중 1명, 여성 90명중 1명이 혈관수축성 심장질환이 발생. 그 이후는 급속히 증가하여 사망의 50% 차지.

․ 병인은 복잡하나, 흡연, 비정상적인 지질 구성, 고혈압, 당뇨, 가족성 혈관 수축성 심장질환 등 많은 요인이 관여함. 조기심장질환자의 1/3는 비정상적 지질을 갖고 있으며, 그 중 반은 단일 유전자에 의한 것. 단일 유전자에 의한 것을 제외하였을 때 일촌간의 발병위험은 두 배로 증가. 일란성 쌍생아의 경우(identical concordance) 14-90 가 일치

․ 단일 유전자에 의한 고 지질증에는  고 lipoprotein (a) (Lp(a)), 가족성 복합성 고지질증, 가족성 고콜레스테롤증 등이 있다. 고 Lp(a) 는 집단의 20 %에서 발견되며, 조기 발생  관상동맥 심장질환의 28%를 차지,  Lp(a)의 농도는 개인 별로 일정하며, 상염색체성 공동우성으로 유전됨. 이러한 다양성은 Lp(a) 유전자에 존재하는 반복서열의 반복회수와 연관이 있음.

․ 가족성 고 지질증은 집단의 0.5-2%발병하고, 조기 발생  관상동맥 심장질환의 10%를 차지한다. 이것은 상염색체성 우성유전이며, 11q의 apolipoprotein gene과 연관되어 있다.

Atopic diathesis(선천성과만성 특이체질)

․ 소량의 항원에 대한 IgE의 지속적인 반응. 1/4이 특이체질 무증상일 수 있다. 아러지성 비염( 1/5), 과민성 습진(1/25), 외인성천식(1/25),

․ 가끔 상염색체성 우성유전, 불완전 침투도, 11q에 유전인자가 있다. 엄마가 특이체질인 경우 아이가 특이체질이 되는 빈도가 높으므로 genomic imprinting이 관여하는 것으로 생각됨.

Attention deficit hyperactivity disorder

․ 1-10% 발병, 일란성 쌍둥이 는 일치도가 높음. fragile X syndrome, PKU 의 2차적 병징일 수도 있음.  1촌간은 30% 발생

Autoimmune hepatitis

․ HLA B8과 HLA DR3와 관련이 있다. 94%의 환자에서 HLA DRB 단백질의 67-72 아미노산 서열이 LLEQKR로 되어 있음. 이 부분은 peptide binding  지역이다. 이 서열을 갖고 있는 DRB는 어떤 외부 항원에 대하여 비정상적인 반응을 보여 질병을 초래할 것으로 생각됨.

Autism(자폐증)

․ 1/500-2000 발생. 유아기 발생. 75%에서 지능장애, 30%에서 간질. 일란성 쌍생아 일치도 40-90%, 형제간 발병은 3-5%,

Diabetes mellitus--insulin-dependent(IDDM)

․ 1/500, 30-40%쌍둥이 일치도, 환자의 95%는 DR3혹은 DR4를 갖고 있다(일반인은 50%), 또한 이에 인접한 DQB1 좌의 57번 째 아미노산이 변화하며, 이 위치가 ala, val, ser 이면 쉽게 발병, asp 이면 저헝성이 있음.  IDDM의 90-96%는 asp-negative homozygote. rm 나머지는 heterozygote. 이러한 변화가 IDDM의 유전적 경향성의 60-70%차지, 그외, 14q 위치의 어떤 좌와 11p의 insulin 유전자 주위의 좌도 관여함.

․ 환자의 형제가 환자와 동일한 HLA를 갖고 있으면 12% 발병,  haplotype 하나만 같으면 5%발병, 공통인 haplotype이 없으면 1%발병.

Diabetes mellitus--non-insulin-dependent(NIDDM)

․ 쌍생아 일치도 100% HLA와 무관. 유전적 연관.  연구 중

Epilepsy

․ 200개 이상의 단일유전자성 질환이 간질을 포함하지만 이것은 전체 간질의 1%이하. 다인자성이 더 많으며, 20%차지, 형제간 발병율은 10-20% 환자의 자식은 10%. 전체성간질(대발작)은 1/200으로발생하며 엄마가 환자면 1촌은 8.7%, 아빠가 환자면, 2.4%발병.

Glaucoma(녹내장)

1/200, 1촌은 10%

Gluten enteropathy(coeliac disease, 소아지방변증)

․ 1/2000,  1촌은 1/33, 환경적인 trigger는 gluten의 성분인 alpha-gliadin protein임, HLA DR3, DR7과 관련이 있으며, 특히 DPB4.2와 DPB3과 관련이 있음.

High blood pressure

․ 140/90 이상, 유전자와 환경이 모두 관련, 부모중 한사람이 고혈압이면 자식은 30%, 두사람 모두 고혈압이면 40% 발병

Inflammatory bowel disease(염증성 장질환)

․ 궤양성장염(1/1500)와 Crohn's disease(1/5000)의 두 가지가 있음. 다인자성유전, 쌍둥이와 가족은 재발률 증가. Crohn's disease 환자의 1 촌은 재발률이 Crohn's disease 는 13배 증가. 궤양성장염은 8-10배 증가. 궤양성장염 환자의 1 촌은 궤양성장염 재발률이 15배 증가, Crohn's disease  는 3.5배 증가

Manic depression(조울증)

․ 1/100, 다인자성유전, monozygotic twin concordance 70%

Motorneurone disease

․ 1/20000, 5-10%는 상염색체성 우성유전, 가족성인 경우 15-20%는 superoxide dimutase 유전자 돌연변이.

Multiple sclerosis

․ 25-30% 쌍둥이 일치도, 다인자성유전(1 촌 1-2% 발병). sib pair analysis의 결과 MHC가 40%가 동일 47%가 하나의 haplotype 동일, 13%가 동일한 haplotype이 없음(cf. 기대치는 15, 50, 15%). DBQ1B와 관련이 있음

Narcolepsy(수면발작)

․ 1/2000, 1 촌은 10-50% 발병, HLA DR2와 관련(환자의 90-95%)

Parkinson's diseae

․ substatia nigra(흑색질)의 dopamine neurone 결핍, 정상인의 30%이하로 결핍되면 증상이 나타남. 50세에 1%, 85세 까지 2-3%, derisoquine slow metabolizer가 대부분으로서 환경성독소 대사에 문제가 있으므로서 발병성향 증가. 조기발병성인 경우 1촌은 30%

Pre-eclampsia(자간전증)

․ 임신중독, 고혈압, 부종, 단백뇨, 2 -3%, 1 촌은 4-5배 발병율 증가

Psoriasis(건선)

․ 1-2%, 쌍둥이 일치도 90%, 부모정상이면서 자식이 건선이면 형제는 17%, DR7과 관련, 가족성인 경우 17번 염색체의 어떤 marker와 연관됨.

Rheumatoid arthritis

․ 1%,  30%쌍둥이 일치도, DR4와 관련, DR4의 67-74 위치에 LLEQKRAA 혹은 LLEQRRAA의 아미노산 서열이 있음. 이 부위는 T-cell receptor와 부착하는 부위로서 면역반응에 영향.

Schizophrenia(정신분열증)

․ 0.8%, 다인자성, 쌍둥이 일치도 45%,  1 촌은 10-15%, 부모가 모두 정신분열증이면 자식은 40%.

Specific reading disability(실독증)

․ 5-10%, 형제간 20% 재발율, 자식간 30-60% 재발

Systemic lupus erythematosis(전신홍반성낭창)

․ 약물에 의해 유도되거나, 보체결핍증의 2차 병증으로 나타날 수 있음. HLA A1, B8, DR3와 관련, 약물유도형의 경우 two gene-one environmental factor interaction에 의해 발병, (즉, isoniazid 혹은 hydralazine과 slower acetylator homozygote genes). 이 약물의 혈청농도가 높아지면 보체 C4의 효과(immune complex 제거)를 억제. HLA DR4와도 관련.