제 14 장 단일 유전자 이상 질환

․Acetylator status : acetylation 에 의한 약품(isoniazid, hydralazine, nitrazepam  등)의 대사(acetylation)속도가 두 가지 분류로 나누어짐(slow acetylator와 rapid acetylator). 그 중 slow acetylator는 간의 arylamine N-acetyltransferase 2(AAC2) 가 결여. rapid acetylator 의 경우 투약을 많이 하여야 하며, slow acetylator의경우는 부작용이 일어날 가능성이 많다. 북 구라파인들은 50-60%가 slow, 아시아인은 10-20%가 slow.

Achondroplasia :  골격이상, 난장이, 지능과 수명은 정상, 등통.  fibroblast growth factor receptor 3 의 유전자의 돌연변이(우성유전). penetrance 강함. 증상변화가 없음, 80-90%는 새로운 mutation에 의한 것.

Acute Intermittent Porphyria(급성 간헐성 포르피린증) : 복통 구토 적뇨, porphobilinogen deaminase(감소) 와 lucocyte ALA(delta-aminolaevulinic-acid)  synthase(증가) 측정으로 진단.  피롤대사(aminolaevulinic acid --> porphobilinogen(pyrrole) --> heme) 이상으로 porphobilinogen 및 aminolaevulinic-acid(heme의 precursor) 의 뇨중 및 과잉배설. 환경적요인(약물, 알코올, 감염)에 의해 촉발됨(80%는 환경적요인에 의해 촉발되기 전까지 무증상). 신경장애로 인한 호흡기 마비, porphobilinogen deaminase 유전자의 돌연변이에 의한 우성유전,  생화학적 혹은 DNA 분석을 통하여 진단.

Adrenoleucodystrophy (부신백질이영양증) : 신경 및 신장 이상증세와 유사, 행동이상, 치매, 경련성 하체마비, 부신피질 및 중추신경에 long chain fatty acid  비율 높음.  X-linked recessive(Xq28),  adrenoleucodystrophy protein gene 의 돌연변이(ALD).  여성 보인자는 혈장 및 피부 섬유아 세포 배양에서 지방산의 비율 측정 그리고 DNA 분석을 통하여 검색, 1/20000 males

Agamaglobulinaemia(Bruton type 무감마글로불린혈증) : 6개월 이후 세균감염 빈도 증가, 혈청 immunoglobulin 농도감소, 황원에 대한 반응 무. immunoglobulin 대체 치료로 증상개선. X-linked recessive,  Brutonagamaglobulinaemia  tyrosine kinase(BTK) 유전자 변이. DNA 분석으로 여성 보인자 감별.

Albinism : Pink-red skin,  white hair,  blue or pink iris,  red reflex, 시신경작용이상에의한 시각장애, hair root tyrosinase 결핍 carcinoma, melanoma 등의 질환 증가.  Type 1 안피부백색증은 열성유전(tyrosinase gene 돌연변이), 보인자는 DNA 분석으로 확인, 태아는 태아의 피부조직을 전자현미경으로 진단. Type 2 안피부백색증은 P gene(melanosomal protein:기능은 모름) 돌연변이이며 약간의 색소 존재(P, located on chromosome 15q11-13 in a region associated with three human genetic diseases: oculocutaneous albinism type II (OCA2), Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome).

alpha1-antitrypsin deficiency   : proteinase inhibitor 활성 측정, isoelectric focusing, DNA 분석을 통하여 진단.  유년기 간경화, 중년층 특히 흡연자의 폐기종,  antitrypsin 유전자(Z allele)의 돌연변이, 열성유전

Alpha-thalassaemia  : gamma chain 으로된 hemoglobin(HbH) 이 80%, low MCHC(mean corpuscular hemoglobin content:평균적혈구혈색소농도), MCV(mean corpuscular volume:평균혈구용적), 정상인의 유전자 (alpha alpha/alpha alpha). Type I homozygote 은 --/-- 이며, 태아상태에서 심각한 빈혈, 신생사망,  --/-alpha(type I type/II heterozygote) 의 경우 만성 빈혈(hemoglobin disease), type II homozygote(-alpha/-alpha), type I heterozygote(--/alpha alpha), type II heterozygote(-alpha/alpha alpha)는 무증상. alpha globin gene cluster의 돌연변이로 인한 열성유전,  DNA 분석 혈액학적 분석으로 보인자 판별

Alpha-thalassaemia/mental handicap syndrome

․ 진단: 소두증 남성의 경우 적혈구의 1-40%에 HbH가 있다. 작은 삼각형 코 및 위로향한 콧구멍, 격리증(먼거리증), 자실체 모양의 입술, 성기기형.

․ 예후는 언어장애를 동반한 정신장애.

․ 유전학적으로 X-linked recessive (Alpha-thalassemia/mental retardation syndrome, X-Linked) (ATRX, mutation), 16번 염색체의 alpha globin 의 down regulation(transacting), 여성 보인자는 가끔 HbH를 보유하며, 직접적, 간접적 DNA 분석으로 보인자 및 태아 진단

HbH: beta4  HbA: alpha2beta2   HbA2:alpha2delta2     HbF: alpha2gamma2

revised October 10, 1999

HbC(beta globin glu6--->lys) HbS(beta globin glu6--->val)

Hemoglobin C (abbreviated as Hb C or HbC) is an abnormal hemoglobin with substitution of a lysine residue for glutamic acid residue at the 6th position of the β-globin chain.[1] This mutated form reduces the normal plasticity of host erythrocytes causing a hemoglobinopathy. In those who are heterozygous for the mutation, about 28–44% of total hemoglobin (Hb) is HbC, and no anemia develops. In homozygotes, nearly all Hb is in the HbC form, resulting in moderate normocytic hemolytic anemia. Target cells, microspherocytes and HbC crystals are found in a blood smear from a homozygous patient. Individuals heterozygous for both HbC and Hb S (Hb SC disease) or for HbC and thalassemia are known, and have atypical hemolytic anemias; sickling is enhanced in Hb SC disease. Hemoglobin C is found predominantly in West Africa and has been shown to protect against severe malaria.

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Thalassemia

The fundamental abnormality in thalassemia is impaired production of either the alpha or beta hemoglobin chain. Thalassemia is a difficult subject to explain, since the condition is not a single disorder, but a group of defects with similar clinical effects. More confusion comes from the fact that the clinical descriptions of thalassemia were coined before the molecular basis of the thalassemias were uncovered. As a result, the organizational structure is somewhat disorderly. Review of thalassemia is best approached by separately examining its genetic basis and clinical expression.

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Genetic Classification of the Thalassemias

Thalassemia(1) includes disorders affecting the alpha hemoglobin chain genes and the beta hemoglobin chain gene (see Hemoglobin Overview for explanation of alpha and beta chains).

Alpha Thalassemia

Alpha thalassemia occurs when one or more of the four alpha chain genes fails to function. Alpha chain protein production, for practical purposes, is evenly divided among the four genes. With alpha thalassemia, the "failed" genes are almost invariably lost from the cell due to a genetic accident.

(i) The loss of one gene diminishes the production of the alpha protein only slightly. This condition is so close to normal that it can be detected only by specialized laboratory techniques that, until recently, were confined to research laboratories. A person with this condition is called a "silent carrier" because of the difficulty in detection.

(ii) The loss of two genes (two-gene deletion alpha thalassemia) produces a condition with small red blood cells, and at most a mild anemia. People with this condition look and feel normal. The condition can be detected by routine blood testing, however.

(iii) The loss of three alpha genes produces a serious hematological problem (three-gene deletion alpha thalassemia). Patients with this condition have a severe anemia, and often require blood transfusions to survive. The severe imbalance between the alpha chain production (now powered by one gene, instead of four) and beta chain production (which is normal) causes an accumulation of beta chains inside the red blood cells. Normally, beta chains pair only with alpha chains. With three-gene deletion alpha thalassemia, however, beta chains begin to associate in groups of four, producing an abnormal hemoglobin, called "hemoglobin H". The condition is called "hemoglobin H disease". Hemoglobin H has two problems. First it does not carry oxygen properly, making it functionally useless to the cell. Second, hemoglobin H protein damages the membrane that surrounds the red cell, accelerating cell destruction. The combination of the very low production of alpha chains and destruction of red cells in hemoglobin H disease produces a severe, life-threatening anemia. Untreated, most patients die in childhood or early adolescence.

(iv) The loss of all four alpha genes produces a condition that is incompatible with life. The gamma chains produced during fetal life (see Hemoglobin Overview) associate in groups of four to form an abnormal hemoglobin called "hemoglobin Barts". Most people with four-gene deletion alpha thalassemia die in utero or shortly after birth. Rarely, four gene deletion alpha thalassemia has been detected in utero, usually in a family where the disorder occured in an earlier child. In utero blood transfusions have saved some of these children. These patients require life-long transfusions and other medical support.

Beta Thalassemia

The fact that there are only two genes for the beta chain of hemoglobin makes beta thalassemia a bit simpler to understand than alpha thalassemia (2). Unlike alpha thalassemia, beta thalassemia rarely arises from the complete loss of a beta globin gene. The beta globin gene is present, but produces little beta globin protein. The degree of suppression varies. Many causes of suppressed beta globin gene expression have been found. In some cases, the affected gene makes essentially no beta globin protein (beta-0-thalassemia). In other cases, the production of beta chain protein is lower than normal, but not zero (beta-(+)-thalassemia). The severity of beta thalassemia depends in part on the type of beta thalassemic genes that a person has inherited.

(i) one-gene beta thalassemia has one beta globin gene that is normal, and a second, affected gene with a variably reduced production of beta globin. The degree of imbalance with the alpha globin depends on the residual production capacity of the defective beta globin gene. Even when the affected gene produces no beta chain, the condition is mild since one beta gene functions normally. The red cells are small and a mild anemia may exist. People with the condition generally have no symptoms. The condition can be detected by a routine laboratory blood evaluation. (Note that in many ways, the one-gene beta thalassemia and the two-gene alpha thalassemia are very similar, from a clinical point of view. Each results in small red cells and a mild anemia).

(ii) two-gene beta thalassemia produces a severe anemia and a potentially life-threatening condition. The severity of the disorder depends in part on the combination of genes that have been inherited: beta-0-thal/ beta-0-thal; beta-0-thal/ beta-(+)-thal; beta-(+)-thal/ beta-(+)-thal. The beta-(+)-thalassemia genes vary greatly in their ability to produce normal hemoglobin. Consequently, the clinical picture is more complex than might otherwise be the case for three genetic possibilities outlined.

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Clinical Classification of the Thalassemias

Alpha thalassemia

Alpha thalassemia has four manifestations, that correlate with the number of defective genes. Since the gene defect is almost invariably a loss of the gene, there are no "shades of function" to obscure the matter as occurs in beta thalassemia.

(i) Silent carrier state. This is the one-gene deletion alpha thalassemia condition. People with this condition are hematologically normal. They are detected only by sophisticated laboratory methods.

(ii) Mild alpha-thalassemia. These patients have lost two alpha globin genes.They have small red cells and a mild anemia. These people are usually asymptomatic. Often, physicians mistakenly diagnose people with mild alpha-thalassemia as having iron deficiency anemia. Iron therapy, of course, does not correct the anemia.

(iii) Hemoglobin H disease. These patients have lost three alpha globin genes. The result is a severe anemia, with small, misshapen red cells and red cell fragments. These patients typically have enlarged spleens. Bony abnormalities particularly involving the cheeks and forehead are often striking. The bone marrow works at an extraordinary pace in an attempt to compensate for the anemia. As a result, the marrow cavity within the bones is stuffed with red cell precursors. These cells gradually cause the bone to "mold" and flair out. Patients with hemoglobin H disease also develop large spleens. The spleen has blood forming cells, the same as the bone marrow. These cells become hyperactive and overexpand, just as those of the bone marrow. The result is a spleen that is often ten-times larger than normal. Patients with hemoglobin H disease often are small and appear malnourished, despite good food intake. This feature results from the tremendous amount of energy that goes into the production of new red cells at an extremely accelerated pace. The constant burning of energy by these patients mimics intense aerobic exercise; exercise that goes on for every minute of every day.

(iv) Hydrops fetalis. This condition results from the loss of all four alpha globin genes. The affected individual usually succumbs to the severe anemia and complications before birth.

Beta thalassemia

(i) Thalassemia minor, or thalassemia trait. These terms are used interchangeably for people who have small red cells and mild (or no) anemia due to thalassemia. These patients are clinically well, and are usually only detected through routine blood testing. Physicians often mistakenly diagnose iron deficiency in people with thalassemia trait. Iron replacement does not correct the condition. The primary caution for people with beta-thalassemia trait involves the possible problems that their children could inherit if their partner also has beta-thalassemia trait. These more severe forms of beta-thalassemia trait are outlined below.

(ii) Thalassemia intermedia. Thalassemia intermedia is a confusing concept. The most important fact to remember is that thalassemia intermedia is a description, and not a pathological or genetic diagnosis. Patients with thalassemia intermedia have significant anemia, but are able to survive without blood transfusions. The factors that go into the diagnosis are:

The degree to which the patient tolerates the anemia.

The threshold of the physician to transfuse patients with thalassemia.

With regard to the tolerance of the anemia, most patients with thalassemia have substantial symptoms with a Hb of much below 7 or 8 gm/dl. With hemoglobins of this level, excess energy consumption due to the profound hemolysis can produce small stature, poor weight gain, poor energy levels, and susceptibility to infection. Further, the extreme activity of the bone marrow produces bone deformities of the face and other areas, along with enlargement of the spleen. The long bones of the arms and legs are weak and fracture easily. Patients with this clinical condition usually do better with regular transfusions. The need for regular transfusions would then place them under the heading of thalassemia major (see below). On the other hand, some patients with marked thalassemia can maintain a hemoglobin of about 9 to 10 gm/dl. The exercise tolerance of these patients is significantly better. The question then becomes whether the accelerated bone marrow activity needed to maintain this level of hemoglobin causes unacceptable side-effects such as bone abnormalities or enlarged spleen. This is a judgment decision. A given patient at the critical borderline would be transfused by some physicians to prevent these problems, even if they are slight. The patient then would be clinically classified as having thalassemia major. Another physician might choose to avoid the complications of chronic transfusion. The same patient then would be clinically classified as thalassemia intermedia. The patient has thalassemia that is more severe than thalassemia trait, but not so severe as to require chronic transfusion as do the patients with thalassemia major.

A patient can change status. The spleen is enlarged in these patients. The spleen plays a role in clearing damaged red cells from the blood stream. Since all of the red cells in patients with severe thalassemia have some degree of damage, clearance by the spleen accelerates the rate of cell loss. Therefore the bone marrow has to work harder to replace these cells. In some patients, removal of the spleen slows the rate of red cell destruction just enough, that they can manage without transfusion, and still not have the unacceptable side-effects. In this case, the patient converts clinically from thalassemia major to thalassemia intermedia.

(iii) Thalassemia major. This is the condition of severe thalassemia in which chronic blood transfusions are needed (3). In some patients the anemia is so severe, that death occurs without transfusions. Other patients could survive without transfusions, for a while, but would have terrible deformities. While transfusions are life-saving in patients with thalassemia major, transfusions ultimately produce iron overload. Chelation therapy, usually with the iron-binding agent, desferrioxamine (Desferal), is needed to prevent death from iron-mediated organ injury.

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Relationship of the Genetic and Clinical Classifications of Thalassemia

The advent of modern molecular biology permits the genetic classification of thalassemias, outlined earlier in this document. A rough correlation exists between the clinical and genetic classifications. The relationship between genetics and clinical state is not absolute, however:

thalassemia trait (minor)- normal beta gene/ thalassemia gene ( beta zero or +)

thalassemia intermedia- often two beta-(+)-genes

thalassemia major- two beta-(+)-genes (where the plus is not substantial); beta-(+)-gene/ beta-0-gene; beta-0-gene/ beta-0-gene

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References

1. Giardina P, Hilgartner M. Update on thalassemia. Pediatr Rev 1992;13:55-62.

2.Rund, D Rachmilewitz, E. Thalassemia major 1995: older patients, new therapies. Blood Rev 1995; 9:25-32

3. Piomelli S, Loew T. Management of thalassemia major (Cooley's anemia). Hematol Oncol Clin North Am 1991;5:557-69.

Alport syndrome

․ 진단은 신장염(단백뇨, 혈뇨), 감각신경성 벙어리, 전자현미경으로 사구체 기저막 비후 및 기저판 분리 관찰

․ 예후는 만성 신장 기능 장애, 여성 보인자의 1/3은 고혈압이며 그중 5-10%는 신장기능장애

․ 유전학적으로 X-linked recessive, 사구체 기저막 성분인 collagen 유전자에 돌연변이, 여성 보인자는 무증상인 것처럼 보이나 현미경으로 관찰하면 혈뇨, DNA 분석으로 보인자 및 태아 진단

Androgen insensitivity syndrome(testicular feminization syndrome)

․ 진단 : 여성형질, 유방 정상발육, 무월경, 무모증, 질낭폐쇄, 복강내 정소, 46,XY

․ 예후 : 서혜부 탈출, 생식성 이상증식, 불임, 지능 및 수명 정상

․ 유전학 : X-linked recessive(androgen receptor 유전자 돌연변이, 보인자 진단가능, 1/62000 males

apert syndrome

․ 진단 : 두개골 융합증, 합지증

․ 예후 : 정신장애, 언청이(25%)

․ 유전학 : 상염색체 우성유전(fibroblast growthfactor receptor 2 gene 돌연변이

Ataxia telangiectasia(모세혈관확장성 운동실조증)

․ 진단 : 소뇌기능 장애, 눈, 피부 모세혈관 확장, 반복되는 호흡기도 감염, 혈청 alphafetoprotein 증가, 섬유아세포 및 백혈구의 X-ray 민감증

․ 예후 : 임파성 종양(10-20%, 16 이하), 여성 이형접합체는 유방암 증가

․ 유전학 : 열성유전(ATM: Ataxia telangiectasia (mutated) 유전자 돌연변이), 1/40000

Alpha-fetoprotein (AFP) is a molecule produced in the developing embryo and fetus. In humans, AFP levels decrease gradually after birth, reaching adult levels by 8 to 12 months. Normal adult AFP levels are low, but detectable; however, AFP has no known function in normal adults. In normal fetuses, AFP binds the hormone estradiol. AFP is measured in pregnant women, using maternal blood or amniotic fluid, as a screening test for a subset developmental abnormalities, principally open neural tube defects. It is also measured in pregnant women, other adults, and children, to detect a subset tumors, principally endodermal sinus tumors.

beta-thalassaemia(지중해 빈혈)

․ 진단 : 순종 열성은 저색소증(혈액막), 소적혈구증, hemoglobin F, A2 증가, beta-globin 감소

․ 예후 :  순종은 악성빈혈(조혈부족, 용혈), 반복수혈 필요

․ 유전학 : 열성유전,beta-globin cluster에 돌연변이, 지중해, 아시아 인디언, 중국인에 많음, 평균 혈구용적, 평균 혈색소량 등으로 진단 가능.

Brachio-oto-renal syndrome

․ 우성유전, 이개전방의 구멍, 컵 모양의 귀 , 기관지 통로 이상(비정상적 개구), 어린이 벙어리, 신장왜소(기능이상), 1/40000

Eyes absent homolog 1(EYA1) 유전자 돌연변이(눈 귀 신장의 발생에 관여)

Colour Blindness

․ 진단 : 색맹검사챠트, 색맹검사경

․ 예후 : 정상

․ 유전학 : 정상인의 경우 blue locus(염색체 7번), red and green loci(Xq28), 색맹인은 부등교차에 의해 red 혹은 green gene product 부재, X-linked recessive, 북구인 남성의 8%가 홍록색맹

Congenital adrenal hyperplasia(21-hydroxylase deficiency, 선천성부신과형성)

․ 진단; 신생아 구토, 탈염증세에 의한 사망, 생식기 기형을 동반한 여성의 남성화, 남성의 경우 조숙, 뇨중 ketosteroid와 pregnanetriol 증가, 혈중 17α-hydroxyprogesterone과 ACTH 증가, 치료로 생화학적 이상 회복가능.

․ 예후 : 조기발견 및 hydsrocortisone 과 fludrocortisone 으로 정상 수명, 건강, 생식가능.

․ 유전학 : 열성유전(6번 염색체의  cytochrome P450 유전자의  gene conversion(70%), 또는 부등교차(30%)에 의해 발병), DNA 분석으로 보인자 확인, 태아 진단, 태아의 경우 양수의 17α-hydroxyprogesterone 측정으로 진단가능, 엄마에게 dexamethasone을 처방하여, 여성태아의 남성화 방지,

Congenital spherocytosis(선천성구형적혈구증가증)

․ 진단 : 거비증(비장증대)과 빌리루빈과잉혈증을 동반한 만성용혈성빈혈, 구형적혈구, 낮은 MCHC(mean corpuscular hemoglobin concentration, 평균헤모글로빈농도)

․ 예후: 비장제거수술로 정상회복

․ 유전학 : ankyrin, β-spectrin, α-spectrin, protein 4.2 등의 유전자에 돌연변이, 대부분 우성유전, 때로는 열성유전, 1/5000

Cysitc fibrosis(낭포성 섬유증)

․ 진단 ; 파이로카르핀(땀샘자극) 이온삼투요법으로 유도한 땀의 Na+가 60mmol/l 이상, Cl- 가 70 mmol/l 이상, 췌장액에 trypsin 부재, 신생아의 혈청 trypsin 증가(진단)

․ 예후 : 췌장기능이상, 반복세균감염에 의한 만성 폐질환, 태변성장폐쇄, 간경화, 평균수명 25세

․ 유전학 : 열성유전, Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR)

gene의 다양한 돌연변이, DNA 분석으로 보인자 및 태아 진단, 1/2500(북유럽)

Cystinuria(시스틴뇨증)

․ 진단 : cystine, lysine, arginine, ornithine의 뇨중 증가(신장재흡수 결핍).

․ 예후 : 반복되는 뇨결석, 치료로 정상 수명

․ 유전학 : 열성, solute carrier family 3 member 1 의 다양한 돌연변이, 생화학적 혹은 DNA 분석으로 진단, 1/10000

Ehlers-Danlos syndrome

collagen 및 결합조직합성 및 구조에 이상이 있는 11가지 type의 유전질환을 총괄하여 말함. 그 중 6가지는 collagen 결함. type IV(typeIII collagen 이 적음)의 경우는 동맥파열 및 위장파열의 위험으로 생명이 위험. type V, VI는 각각 lysyl hydroxylase(collagen의 lysine 잔기의 hydroxylation, collagen의 cross-linking에 관여), lysyl oxidase 결핍. Type VII은 amino-terminal procollagen peptidase 결핍. Type IX 은  copper 대사 이상. Type X 은 fibronectin 기능 이상.

Epidermolysis bullosa(표피수포증, 수포성표피박리증)

․ 진단 : 수포와 소포진의 발생을 특징으로 하는 유전성 피부병, 외상부분에 많이 생김, 몇가지 type으로 분류함

․ 예후 : 증상이 다양함, 신생사망부터 정상

․ 유전학 ; 가장 일반적인 type은 keratin 유전자 혹은 그 조절부위의 돌연변이로 인한 우성유전으로서 수포성 피부, 영양실조 type은 type VII collagen 유전자의 돌연변이에 의한 우성유전, 치사 type은 열성유전, 태아진단은 생검(전자현미경)

Fabry disease(Johannes Fabry , 독일의 피부병 의사)

․ 진단 : 혈청, 백혈구, 섬유아세포에 alpha-galactosidase A 활성 결여. 이 효소는 raffinose series의 galctooligosaccharide(verbascose, stachyose and raffinose, 콩, 곡류에 많음)를 galactose와 glucose로 분해, 효소 결핍시 ceramidetrihexose (CTH)가 lysosome에 축적되어 여러 가지 증상을 유발

․ 예후 : 어린 남자아이의 다리통증, 피부손상, 하체에 혈관각화종, 각막선종, 수정체불투명, 성장한후에 만성 신장기능 이상, 보인자 여성은 무증상 혹은 미약한 증상.

․ 유전학 : X-linked recessive, alpha-galactosidase 유전자 돌연변이, 격자등 검사(slit lamp examination:각막혼탁여부검사)와 DNA 분석, alpha-galactosidase 측정으로 보인자 진단, 태아진단은 임신 처음 3개월 간에 생화학적 그리고 DNA 분석으로 가능

Fragile X syndrome(X-linked recessive)

․ 진단 : 정신장애자의 배양세포를 thymidine 혹은 deoxycytidine starvation 상태에서 키운후 염색체 검사를 하면 10-40% 세포에서 Xq27.3 위치가 가늘어져 있다. 완전돌연변이(full mutation)가 일어난 female carrier(정상인)의 절반이 fragile site를 보이고, 남녀공히 소폭돌연변이(premutation)가 일어났을 경우는 정상 염색체로 보인다. DNA 분석을 해보면, FMR1(fragile X mental retardation 1 gene : 유전자의 기능은 잘 모르고 있으나, 단백질 합성조절에 관여하는 것으로 보여짐). 이 유전자는 뇌 및 정소에서 주로 발현되고 돌연변이되면 정신지체 및 고환비대를 초래) 유전자의 5‘UTR에 CGG trinucleotide repeat(정상인 평균 30회 반복)의 길이 돌연변이가 보인다. 소폭돌연변이 남성의 경우 반복횟수가 60-200, 환자의 경우 230-1000이상 반복되고 FMR1 유전자의 hypermethylation으로 인한 발현억제

․ 예후 : premutation의 경우는 정상, 여성이 경우 완전돌연변이일 지라도 정상이거나, 조금 비정상(20-30%), 약간 비정상(1%), 남자의 경우 완전돌연변이의 경우 정신장애, 사춘기 이후 고환비대(50%), 가끔 큰귀, 긴얼굴, 상악전돌증이 나타남

․ 유전학 : X-linked, 아빠의 premutation 은 모든 딸에게 유전되며, 체세포 혹은 여성의 meiosis동안에 완전돌연변이로 확대될 수 있다. 태아진단은 DNA 분석으로 가능, 엄마의 premutation이 meiosis에서 full mutation으로 전환될 확률은 16%(61-70 repeat), 70%(71-80 repeat), 100%(80 이상), 남성은 1/1250.

Friedreich' ataxia(프리드리히운동실조증)

․ 진단: 어린이나 젊은이에게 나타남. 운동실조, 언어장애, 다리운동마비를 동반한 불규칙성운동을 보임

․ 예후 : 진행성불구, 45세 이전에 chairbound.

․ 유전학 : 열성유전, FRDA(frataxin 유전자: 미토콘드리아의 철분 함량을 조절하는 단백질) 유전자의 intron의 GAA repeat 증가(7-22에서 700-800 repeat, GAA repeat로 발생한 유일한 질환), 1/50000

Galactosaemia(갈락토스혈증) : 유전성 갈락토스대사장애

․ 진단:  신생아 체중감소, 구토, 간종, 황달, 백내장, 감염민감, 뇨갈락토스, 적혈구에 galactose-1-phosphate uridyl transferase 결여,

․ 예후 : 우유 및 유제품 금식, 성장지체, 언어장애, 난소기능장애, 생후 1개월 이내에 치료 않으면, 정신장애

․ 유전학 : GALT 유전자의 돌연변이, 열성유전. 양수의 galactitol(galctose의 환원으로 생성된 물질) 측정, DNA 분석으로 태아진단.

Haemophilia A

․ 진단 : 자연적 혹은 외상에 의한 피하, 근육, 관절내 혈종형성, 구강, 잇몸, 입술, 혀등에서 출혈 잦음, 혈뇨,

․ 예후 : factor VIII 정맥주사로 정상수명

․ 유전학 : X-linked recessive, factorVIII 유전자의 돌연변이. 혈액학적분석, DNA 분석등으로 보인자, 태아 진단, 1/5000 male

혈액학적검사로 보인자 탐색(Fig.  14.7)

Haemophilia B(Christmas disease)

․ 진단 : factor IX가 정상인의 30%이하

․ 예후 : factorIX 주사

․ 유전학 : factor IX 유전자의 돌연변이, X-linked recessive

Haemophilia B (also spelled Hemophilia B or Hæmophilia B) is a blood clotting disorder caused by a mutation of the Factor IX gene. It is the second most common form of haemophilia, rarer than haemophilia A. It is sometimes called Christmas disease after Stephen Christmas, the first patient described with this disease. In addition, the first report of its identification was published in the Christmas edition of the British Medical Journal

Huntington disease

․ 진단 : 30-50세에 발병, 심리장애, 진행성 무도병과 치매,

․ 예후 : 진행성 장애, 발병후 평균 17년 후에 사망,

․ 유전학 : 우성유전, huntingtin 유전자의 길이돌연변이, CAG repeat가 10-29에서 36-120으로 증가, 보인자 및 태아진단은 DNA 분석으로 가능

Huntingin 단백질은 뇌에서만 발현되는 두가지 단백질(huntingtin’s interactor protein (HIP-1), huntingtin’s associated protein (HAP-1))과 상호작용. CAG 반복 돌연변이로 인하여 glutamate repeat가 huntingtin 단백질에 생성되면 HAP-1에 대한 친화력이 증가. 돌연변이된 huntingtin 단백질이 어떻게 신경세포만을 죽이는지 알 수 없음.

Muscular dystrophy(근이영양증, 근위축증)-안면견갑상완골 형

․ 진단 : 10대발병, 상완, 입주위, 눈주위 근육약화,

․ 예후 : 중년기 까지 신체장애, 40세 까지 15-19%가 chairbound

․ 유전학 : 우성유전,4q 위치의 중복, DNA 분석(RFLP로 진단)

Muscular dysrophy -X-linked

․ 1. Duchenne muscular dystrophy : 유년기 발병, 진행성 근 위축, 혈중 creatine kinase 증가, 장단지 가비대,  근전도 이상, dystrophin (근육세포세포내 골격을 연결하는 단백질)결여

․ 2. Becker muscular dystrophy : 소년기 발병, 장단지 가비대, 혈중 creatin kinase 증가, 근전도 이상, 근조직 생검으로 식별, 저 dystrophin

․ 예후: Duchenne : 미약한정신장애, chair bound, 20세 전후 사망, Becker : 가 끔 발병후 25년 후 chairbound.

․ 유전학 ; X-linked recessive, dystrophinn 유전자 돌연변이, 보인자는 생화학적, DNA 분석으로 진단, 태아진단은 DNA 분석으로가능

Myotonic dystrophy(Dystrophia myotonica, 긴장성근이영양증)(Fig 14.12)

․ 진단: 진행성 근육위축(특히 얼굴과 경부 및, 흉쇄유양근), clenched hands

․ 예후 : 백내장, 색소성망막증, 심기형, 생식선발육부진, 발병후 25년경이면 심각한 장애, 20세에서 50% 가 증상을 보임

․ 유전학 : 우성유전, DM 유전자(myotonin protein kinase gene (DMPK), chromosome 19에 위치, 근육세포막에 존재하는 kinase)의 3‘UTR에 CTG repeat 길이돌연변이, 5-37 에서50-2000이상, DNA 분석으로 진단

Nephrolithiasis(신(결)석증)

․ 진단 : 요석, 요칼슘 증가, 혈청 인산 감소

․ 예후 : 다양함

․ 유전학 : X-연관 열성 유전, 신장의 염소이온 channel 유전자(CLCN5, a voltage-gated chloride channel)에 돌연변이

Opsonic defect(opsonin 결핍증)

․ 진단 : 혈청 mannose binding protein 감소

․ 예후 : 유년기 잦은 감염, 만성설사

․ 유전학 : mannose binding protein (opsonin) 유전자의 돌연변이로 생기는 상염색체성 우성유전

cf. opsonin : 세균 및 다른 세포가 백혈구에 의해 식작용이 되도록 도와 주는 물질

빈도 : 5-7%

Osteogenesis imperfecta

․ 진단 : type 1은 쉽게 골절되는 연약골, 청색공막, 골경화증으로 인한 전음성 난청(청도, 고막, 중이강, 이소골, 난원창 등의 이상), 상아질 형성 부전증(갈색, 청색). type II 는 출산시 골절로 사망. 그외  type I 과 type II 사이의 여러 가지 증상

․ 예후  :

type I : 다수골절, 정상수명,

type II : 출산전후 사망

그외 : 다양한 신체 기능 이상

․ 유전학 :

type I : 상염색체성 우성

type II : 유전적으로 복합성임, 재발률 3%, 초음파로 태아진단 가능

그외 : 유전적으로 복합성임, 재발률 7 %

․ 총괄적으로 출생 빈도는 1/20000, 여러 가지 collagen 성분의  유전자 돌연변이(type I의 경우 7번 염색체의 COL1A2 혹은 17번 염색체의 COL1A1 유전자가 이상

Otosclerosis : (이경화증)

․ 진단 : 중년기에 진행성 전음성 난청(고막은 정상)

․ 예후 : 수술로 난청해소

․ 유전학 : 25-40% 침투도의 상염색체성 우성유전(15q15-q26에 위치), 1/330(북구인), 1/3300(흑인), 1/333000(동양인)

Phenulketonuria(페닐케톤뇨증)

․ 진단 : 혈액 및 뇨에 phenylalanine 증가

․ 예후 : 저 phenylalanine 및 tyrosine을 보충한 음식으로 정상성장 및 수명 가능, 치료받지 않으면 정서장애, 치료한 여성의 경우 임신전에 혈중 phenylalanin을 120-480 umol/litre 로 유지하도록 재공급하지 않으면 지능장애, 기형아 등을 출산할 위험이 있음.

․ 유전학 : phenylalanine hydroxylase(phenylalanine을 tyrosine으로 전환시키는 효소) 유전자의 다양한 돌연변이로 인한 상염색체성 열성유전, 종족에 따라 주된 돌연변이 양상이 다름. R408W type은 동유럽인 2/3, 스코틀랜드 24%, intron 10의 splicing mutant 는 터키인의 40%. DNA 분석과 태아검사로 보인자 식별가능. 빈도는 유럽의 경우1/10000(아일랜드 1/4000, 터키 1/3000)