제 13장 염색체성 질환

․임신의 20 %는 염색체 이상, 그 중 대부분은 자연 유산. 출생율은 0.6%

․초기 유산의 60%는 염색체 이상,  후기 유산 및 사산의 경우 염색체 이상은 5%

․유산아의 경우 염색체 이상의 형태(Table 13.1) 16번 염색체의 trisomy가  가장 흔함

․상염색체 이상이 성 염색체 이상보다 일반적으로 심각한 증상이며, 결손이 중복보다 증상이 심함----상염색체 이상의 경우는 mental handicap, 선천성복합기형, 성장장애 등이 보통임(Table 13.2)

1. translocation

․ 상호교환적, 동원체 융함, 삽입성 등이 주종

․ balanced translocation --- 정상, 후대에 문제가 생김(대부분의 자손이 unbalanced 가 되게 된다. 실제로는 유산되며 태어나더라도 이상, 부 혹은 모에 따라서 위험률이 달라짐(Table 13.3)

․ centric fusion --- 대부분 유전에 의한 것, 10%는 신생

․ reciprocal(상호교환적) --- 유전과 신생이 반반

․ insertional --- 흔하지 않음

․ 균형전좌---감수분열시 문제점 발생. 염색체성 불균형 태아는  자연유산 혹은 태어나더라고 다발성 기형 및 정신장애. 불균형자손을 낳을 위험은 부모의 전좌 형태 및 전좌가 부 혹은 모에 있느냐에 따라 다름(Tabel 13.3)

․ 상호전좌의 위험성은 가족에 따라 다르다. 그 이유는 염색체 절단과 재조합의 범위가 가족에 따라 다양하기 때문이다. non-acrocentric 의 한쪽 팔 전체가 교환된 상호전좌의 경우 생존하여 태어나는 자손은 거의 없다. 일반적으로 유산이 자주 일어나면 비정상적이면서 생존한 아이가 나올 가능성은 5% 이하이지만, 자식 중에서 장애가 있거나, 염색체 band 중 1-2개에 이상이 있는 불균형이거나, chromosome 9 번이 균형전좌에 관여되었을 때는  불균형 생존 아이가 나올 위험 확률은 20% 이상 증가

․ 이 경우 불균형 여부의 확진은 양수검사, 융모막검사 등을 통하여 함. 상호전좌의 경우 융모막검사를 실시해 보면 23%가 불균형이며 그 중 반은 양수 검사 이전에 유산됨(융모막검사 시기 9-12주, 양수검사시기 15-18주)

2. pericentric inversion

․ 당대는 정상,  생식세포 형성시 cross-over 에 의해 중복 혹은 결손 초래, 엄마의 경우 8%, 아빠의 경우 4%가 비 정상적 자손을 낳음. chromosome 9 의 small inversion의 경우(인구의 1%)는 예외적으로 역위내 교차에 의한 비정상적인 자손이 나온 보고가 없음

․ Trisomy 21 --- 1/700,  60%이상이 유산,  20 %는 사산,  관상으로 진단, 눈까풀이 상향, 홍체반점, 작은 코, 얼굴이 평면, 단두, 귀가 아래에 처짐,  simian crease, mental handicap,  심장기형,  백내장, 발작, 갑상선기능저하, 백혈병,  병인은 전형적 trisomy 가 95%,  1%는 mosaicism(trisomy 21 zygote의 mitotic non-disjunction, 혹은 정상 수정란의 mitotic non-disjunction에 의해 초래 ),  4%는 unbalanced translocation, 재발율은 젊은 부부 1.5%,  35세 이상이면 증가(Table 13.4), 환자는 거의 불임.

․ 47, XYY--- 1/1000male, 부모나이와 무관,  fertile, 정신요양소의 남자, 저능아의 남자 등에서 많음(각각 20/1000, 3/1000). 정상형제보다 지능지수가 10-15이하, 과격한 성격과 행동, 장신, 그 외는 정상인과 동일. 아빠의 정자형성시 제2감수분열에서 Y의 non-disjunction, 혹은 수정 후 염색체의 non-disjunction. 재발율은 집단평균과 동일, XYY 인 남자의 자식은 2XXY: 2XY: 1XX: 1XYY일 것이지만 실제는 정상만 나타남.

․ 47, XXY(Klinefelter syndrome)----- 1/1000male, 엄마의 나이에 따라서 증가, 불임남성에서 많음(100/1000), 정신수양소의 남자에서 많음(10/1000), 생식선 기능저하 및 불임의 일반적 원인, 작은 고환(2cm 이하), 낮은 수준의 testosterone 분비, 2차성징발현 부족, 유방이상비대(40%),  유년시절부터 가늘고 긴다리, 상체:하체의 비가 낮음,  키는 중간이상( 평균 상위 25% 수준), 척추만곡, 폐기종, 당뇨(8%), 골다공증, 유방암(7%), testosterone 치환치료로 2차성징은 개선할 수 있으나 여전히 불임(mosaic인 경우는 예외), 언어구사능력이 조금 떨어짐, 정신적 정상,  여분의 X 염색체는 56%가 엄마, 44%가 아빠에서 유래, 제1감수분열의 non-disjunction(36%), 제2감수분열의 non-disjunction(10%), 가끔 수정후 유분열시에 nondisjunction 약 15%는 mosaic(46, XY/47,XXY), 재발율은 평균집단 발생율과 동일

․ 47,XXX----1/1000female, 엄마의 나이에 따라 증가, 15-20%가 정서장애, 난자형성시 제1 (65%) 혹은 제2(24%) 감수분열, 혹은 수정 후 유사분열 실수(3%), 혹은 정자형성시에 제 2감수분열의 nondisjunction(8%), 75%가 임신가능, 환자 자식의의 50%가 유전적으로 이상일 것으로 기대되나 실제로는 보통 정상임, 재발률은 평균집단 발생율과 동일

․ 46,XX males .---1/20000male, 핵형은 XX,  banding study에 의해 확인 결과 80%에서Yp11.2가 Xp로 translocation , 나머지는 대부분 DNA 분석결과 Y-specific sequence 가 X에 포함되어 있음. 불임, 작은고환, klinefelter syndrome과 유사한 내분비 증상, 지능 골격 신장 정상, Y의 p arm과 X의 p arm 사이의; 우발적 재조합으로 발생

․ 45,X(Turner syndrome)----1/5000female, 임신당시의 발생율은 높으나 대부분(99%) 유산,  말초 임파선 부종, 목피부의 과다발생(Fig.13.5), 단신, 무월경, 2차성징발현 무,  넓은가슴(젖꼭지 사이의 거리가 멀다,  머리가 아래까지 나며, 목에 주름. 팔꿈치 각도 증가(펴지 못함), 짧은 손바닥 뼈, 손발톱 발육부진, 모반다수. 말초임파선부종(40%), 난소발육부진, 월경(10-15%), 거의 불임. 선천성 심장질환(20%), 고혈압(27%), 비뇨기 이상,  hashimoto 갑상선염, Crohn,s disease(만성 염증성 위궤양), 위 출혈, 지능 수명 정상, sex hormone 치료로 2차성징 발현, 성장호르몬 치료로 신장 증가(3-5cm), 난자 기부로 임신가능, 부모의 nondisjunction, 80%에 있어서 엄마의X 염색체 보유, 따라서 아빠의 정자형성 및 수정후 실수발생이 주 원인. 50%는 45 ,X, 17%는 X 염색체의 q arm isochromosome, 7%는 ring X, 2%는 한 X의 p arm 결손. 재발율은 평균집단 발생율과 동일

․ Trisomy 18(Edwards syndrome)----1/3000, 엄마나이에 따라 증가, 95%는 유산,  여아의 경우 출산율이 높다. 저체중 산아, 복합기형:두개골 기형, 작은 턱, 후두돌출, 귀 기형 , 손 기형(clenched hands), 손금이상, 발바닥 돌출, 짧은 흉골, 지문은 arch 형, 고환기형, 심장, 신장 기형, 1개월 이내 보통 사망,  엄마의 염색체 불분리가 원인, 아빠의 염색체 불분리는 5%, trisomy 18의 자식을 갖는 부모의 경우 다른 염색체의 trisomy 의 재발율이 1.5%(양수검사)

․ Trisomy 13(Patau syndrome)---1/5000, 전뇌기형(완전전뇌증:전뇌분활 이상, 무뇌증)으로 인한 hypotelorism, 조로증세, 언청이, 귀 기형, 피부과잉생성,  다지증 등,  엄마의 염색체 불분리(65%), 아빠의 염색체 불분리(10%), 그외 20%는 translocation, 5%는 mosacism. 재발율은 1%이하.

․ Triploidy---임신의 2%, 대부분 유산, 저체중, 몸체:머리 비율 작다. 합지증,  태반수포형성, 대부분 아빠의 염색체 가 여분으로 있음, 중복수정(66%), 24%는 2n sperm 수정, 10%는 2n 난자 수정. 60%는 69,XXY, 그외 대부분은 69,XXX. 재발율은 집단 재발율과 동일.

3. Deletion and duplication

․ 1/2000, 부모의 balanced translocation(10-15%), 혹은 새로운 돌연변이, 다발성 기형 및 정서장애. gene dosage studies 로 중복 및 결손 유전자 확인 가능(Fig 13.12: 균형전좌 9번 염색체 불균형 전좌의 경우 galactose-1-phosphate uridyltransferase와 adenylate kinase의 위치를 알 수있다. Fig 9.8). 부모가 균형전좌가 아니거나 gonadal mosaicism 이 아니면 재발률은 집단 재발률과 동일. 4번 염색체 short arm 결손(Fig. 13.10.정신장애, 홍체균열, 안면기형, 그러나, 이 경우 부모가 정상이었으므로 재발률은 낮음. Fig. 13.11). Fig. 13.12의경우는 9p의 부분 중복과 15p의 부분 결손이 두 아이에게 존재. 엄마는 균형전좌.

Marker Chromosome(표지염색체)

․ 1/2500.  Acrocentric chromosome의 q arm 및 동원체 인접부위에서 유래. 임상적으로 중요치 않을 수 도 있다. 유전자가 포함되어 있으면 imbalance를 초래할 수 있음

Prader-Willi syndrome

․ 증상

신생아는 이완증, 음식을 삼키기 힘듬, 면상평면, tent 모양의 윗 입술, 성기왜소, 유년기는 이완증개선, 과식(비만), 이마돌출, 아몬드형의 눈까풀, 작은 손과 발, 저지능(50).

․ 유전적 견해

1/10000, 50%에서 15q11-13의  microdeletion  보임. 25%에                서 15q의 부분적 deletion이  FISH 혹은 DNA 분석으로 확인,  결손 염색체는 아빠에서 유래(일반적으로 아빠는 정상), 2% 는 부모의 염색체 재배열에 의해 발생, 25%는 uniparental     disomy 로 인한 아빠염색체의 부재(15번 염색체 둘다 엄마의 것)

Angelman Syndrome

․ 증상

발생지연, 언어능력저하, 보행이상(경련성 팔 다리의 움직임), 경련성 웃음과 얼굴기형, 심전도 이상(특히 눈을 감을 때)

․  유전적 견해---1/20000, 50%는 15q12의 microdeletion 이 나타남, 나머지 25% 는 FISH 혹은 DNA 분석으로 진단가능, 결손염색체는 반드시 엄마의 것. 5%는 unitparental disomy, 20%는 원인불명.

기타 microdeletion disorders

Duchenne muscular dystrophy, adrenal hypoplasia, glycerol kinase deficiency---Xp21.2의 6000-8000Kb deletion