Chapter 17 Cancer Genetics

* 대부분의 암은 유전과 관계없이 외부 발암원에 노출되어 돌연변이로 발생

* 일반적인 암 중에서 5-10%와 암 증후군의 경우 유전성이 있다.

* 관련유전자는 암억제 유전자(tumor suppressor gene), 암유전자(oncogene), DNA-repair 유전자 등이 있다.

Tumor Suppressor Genes

rb gene : 우성유전인 경우 retinoblastoma(망막아세포종) 환자는 13번 염색체(13q14)에 위치한 이 유전자가 파괴되어 있음. 하나의 유전자가 파괴되어 있을 때 나머지 하나마저 파괴되면 암 발생. 비 유전성인 경우는 각각의 rb 유전자에 돌연변이가 발생하여 발병. 첫 돌연변이형태는 point mutation 이며, 두 번째는 염색체 결손이 많음.

p53 gene : 17p에 위치한 유전자로서 암세포에서 가장흔하게 변형되어 있는 유전자이다. 첫 돌연변이는 주로 C to T transversion 에 의한 point mutation이나, 변형된 형태는 암에 따라 다를 수 있다.

그외 adenoma polyposis coli gene을 비롯하여 20 여 종의 tumor suppressor loci 가 밝혀져 있다. 암 발생은 여러단계로 진행되며, 단계를 거치며 여러 가지 유전자의 돌연변이가 수반된다.

Oncogene

oncogene은 암을 유발하는 retrovirus의 유전자를 분석하여 발견하였다.

ras gene : Rous avian sarcoma virus에서 발견된 oncogene. 이 virus oncogene(v-onc)은 숙주 세포에 존재하면서 암을 유발하지 않는 유전자(c-onc)가 virus로 옮아 간 것으로 보여짐. 100 여가지의 c-onc gene 이 밝혀짐.

c-oncogene의 돌염변이 : 정상적인 세포와 암세포를 비교하면 c-oncogene이 암종류에 따라 특이적으로 돌연변이되어 있다. 예를들면, 방광암 폐암 등에서 H-ras의 경우 12번 아미노산 인 glycine이 valine으로 바뀌어 있다.

염색체 재배열 : 9번 염색체와 22번 염색체의 상호전좌로 인하여 abl-bcr gene이 융합하여 chronic myeloid leukemia 발생. 또는 8번 염색체의 myc gene의 일부가 14번 염색체의 immunoglobulin light chain으로 전좌되어 oncogene으로 기능하여 Burkitt's lymphpoma 발생.

Genes involved in DNA repair mechanism

DNA damage repair gene : 이 유전자가 돌연변이 되면 열성유전

mismatch repair gene : 이 유전자가 돌연변이 되면 우성유전

Genetic Counselling Aspects of Cancer

Brain tomors : 1/10000 아동은 후두개와에, 성인은 소뇌천막에 발생, 다른 종류의 암(neurofibromatosis, tuberous sclerosis, von Hippel-Lindau disease 등과 연관되어 있으면 단일 유전자에 의한 질병이 아님.

Breast Cancer : 1/12 female, 5-10%는 유전성(30대 이하 발생은 35%이상이 유전, 80세 이상은 1%가 유전성), 유전성일 경우 BRCA1 gene 돌연변이(60%), BRCA2 돌연변이(35%), 40세 이하에서 발병하거나 난소암 과 동시발병, 가족성인 경우, 양측 모두 발병하면 유전성일 가능성이 있다. ataxia talanggiectasia, Li-Fraumeni syndrom 등으로 발생하는 경우도 있음.

Carcinoma of Cervix

1% women, papilloma virus (인체유두종바이러스)의 E6, E7 protein에 의해 발병하는 것으로 보여짐. 환자의 88%가 HLA DQw3 (일반집단은 50%)

Carcinoma of stomach/esophagus

환경적인 요인이 중요, 식도암의 경우 유전성인 경우는 우성유전

Colorectal cancer(결장직장암) : 1/50, 5-15% 유전성, 유전성인 경우 대부분 non-polyposis colon cancer임, microsatellite instability, 조기발병, multiple polyposis, 가족력 등이 있으면 유전성 의심. 45세 이하에서 발병하면 1촌의 경우 재발율 1/10, 1촌 2명 발병시 재발율 1/6

Leukemia : 유전성은 0-25%, 일란성 쌍생아 일치도 25를 두고 발병(태반혈류를 통하여 암세포가 이동한 결과)형제간 재발율은 2-4배 높음. trisomy 21 혹은 Bloom syndrome, Fanconi syndrome 등이 있으면 발병증가

Lung Cancer : 환경요인 중요, 1일 25개피의 담배는 폐암 사망률 12%, 환경요인에 대한 유전적 감수성이 관여할 수 있음.

Lymphoma : Hodgkin's disease의 가족이 있으면, 발병율 7배, HLA locus가 관여

Ovarian cancer : 1/50-100 female, 5-10 % 유전성, 그 중 BCRA1 돌연변이가 35-50%

Pancreatic cancer : 대부분 비 유전성, 가끔, HNPCC(Hereditary nonpolyposis colorectal cancer) 혹은 상염색체성 우성유전인 췌장염과 관련 있음.

Prostatic cancer : 1/11 male, 1촌의 경우 3-11배 재발율 증가

Skin cancer : 5-10% 가 유전성(우성유전)

Testicular cancer : 남자형제의 재발율은 9.8배 증가. 아들은 4배증가, 우성유전,