Chapter 15. Immunogenetics

1. 정상인의 면역 유전학

* 면역반응의 구성 : Fig.15.1

-humoral response : 임신 20 주부터 항체 생산 (B-cell)

-cellular response : T-cell 이 자극되어 T-effector cell로 되어 작용

T-helper cell (CD4+, Any of the T cells that when stimulated by a specific antigen release lymphokines that promote the activation and function of B cells and killer T cells. Also called T-helper cell), T-suppressor cell(CD8+, A T cell that reduces or suppresses the immune response of B cells or of other T cells to an antigen), T-cytotoxic cell(CD8+)

Regulatory T cells (also known as suppressor T cells) are a specialized subpopulation of T cells that act to suppress activation of the immune system and thereby maintain immune system homeostasis and tolerance to self. The existence of a dedicated population of "suppressor" T cells was the subject of significant controversy among immunologists for many years. However, recent advances in the molecular characterization of this cell population have firmly established their existence and their critical role in the vertebrate immune system. Interest in regulatory T cells has been heightened by evidence from experimental mouse models demonstrating that the immunosuppressive potential of these cells can be harnessed therapeutically to treat autoimmune diseases and facilitate transplantation tolerance or specifically eliminated to potentiate cancer immunotherapy.

A cytotoxic T cell (also known as TC, CTL or killer T cell) belongs to a sub-group of T lymphocytes (a type of white blood cell) which are capable of inducing the death of infected somatic or tumor cells; they kill cells that are infected with viruses (or other pathogens), or are otherwise damaged or dysfunctional. Most cytotoxic T cells express T-cell receptors (TcRs) that can recognize a specific antigenic peptide bound to Class I MHC molecules, present on all nucleated cells, and a glycoprotein called CD8, which is attracted to non-variable portions of the Class I MHC molecule. The affinity between CD8 and the MHC molecule keeps the TC cell and the target cell bound closely together during antigen-specific activation. CD8+ T cells are recognized as TC cells once they become activated and are generally classified as having a pre-defined cytotoxic role within the immune system.

-면역글로불린 : 2 light chains, 2 heavy chains 으로 구성(S-S bond 로 결합, Fig 15.2), light chain에는 kappa, lambda type 이 있다. heavy chain은 항체의 종류에 따라 다르다. (Table 15.1). 각 chain은 3지역으로 됨(V, J, C). heavy chain의 경우 V, J 사이에 작은 D region 이 있다.

-heavy chain 유전자:200 V+50D+1개 이상의 C로 구성됨 --> somatic recombination 에 의해 1V+1D+1J+1C로 재조합되고, 이들이 하나의 mRNA로 전사됨. 나머지 유전자들은 제거되어 없어짐. 각종 곰비네이션으로 재조합되므로 다양한 유전자 형태가 나울 수 있음(1200가지). 게다가 체세포 돌연변이로 인해 더 많은 다양성이 부여됨. 한 plasma cell(B-cell)의 경우 그 자손 세포에서 VDJ 조합은 변하지 않지만, C gene의 class switching 이 있을 수 있다(ex, IgM--> IgG). 이러한 class switching은 differential mRNA splicing 에 의해 일어날 수 있다.

-kappa, lambda chain(light chain) 도 heavy chain 과 비슷하게 200개의 V, 4개의 J 유전자를 갖고 있으나 C 유전자는 하나만 있다.  D 유전자는 없음. 한 plasma cell 은 kappa 혹은 lambda chain 중 하나만 발현함.

- T -cell은 receptor에 의해 항원을 인식한다( 항원이 소화되어(가공되어) 세포 표면에 노출 되고. 노출된 항원은 MHC같이 인식되어진다). T-cell receptor들은 구조에 있어서 항체와 매우 유사하며, 두 개의 사슬(alpha, beta)로 되어 있다. alpha는 적어도 50 V와 50J  , beta는 적어도 80V와 1-2개의 D 유전자로 되어 있다.

2. 유전성 면역결핍

면역 반응(체액 및 세포면역반응)에 결함으로, 증상은 주로 일찍 감염성 질환에 어릴적부터 감염이 잦고, 활발하게 자라지 못함.

-유전적 복합성(genetic heterogeneity)을 나타냄. 항체결핍이 50%, 세포면역결핍 40%, 식세포작용결핍 6%, 보체체계 결손 4%. 가장 흔한 것은 opsonic defect(5-7%)와 IgA 결핍(1/570) 이지만 보통 무증상이며, 1/10000의 빈도로항체결핍과 복합적으로 나타나거나, 1/15000의 빈도로 식세포작용결핍과 같이 나타나기도 한다. 그리고 1/70000의 빈도로 면역결핍과 같이 나타난다.

2-1 특정 감염성질환에 대한 감수성 및 저항성

* 여러 가지 감염성 질환과 유전의 관계가 있는 것으로 보인다. 낫세포빈혈증의 보인자는 말라리아에 내성이 있다. 또한 beta-thalasemia, glucose-6-phosphate dehydrogenase 결핍증, alpha-thalasemia 등도 마찬가지이다. 이러한 이형접합체의 유리한 점으로서, congenital adrenal hyperplasia 보인자의 경우 hemophilus influenza type B 감염에 내성이 있고, Tay-Sachs(흑내장성가족성백치) carrier는 결핵에 내성이 있다.

* 나병의 경우 tuberculoid type 과 lepromatous type 이 있다. 이란성 쌍둥이 보다 일란성 쌍둥이가 일치도가 크며, 나병의 type도 일치한다. 또한 동양인은 보통 lepromatous type 이지만 백, 흑인은 tuberculoid type 이 더 많다.

* 면역반응에 대한 반응도 차이가 있다. HLA-B8과 DR 3를 갖고 있는 사람은 hepatitis B 백신에 잘 반응하지 않는다.

3. 혈액형

* 혈액형은 적혈구 표면의 단백질의 항원에 의해 결정됨 자금까지 약 400 가지의 항원이 알려져 있으며 그 중에서도 ABO식 혈액형과 Rh 혈액형이 잘 알려져 있다.

3-1. ABO 혈액형

-ABO antigen은 백혈구 혈소판 등 대부분의 다른 체세포에도 존재.

-group A는 적혈구에 A 항원을 갖는다. group B는 B 항원을 group AB는 A, B 항원을 갖느다. goup O는 어느 것도 없다(Table 15.3).

-group A는 IgM anti-B를 갖고 있고, group B 는 anti-A를, group O는 둘다 갖는다.

-3가지 대립인자가 있다. O, A, B 가 그것이다. A와 B는 공동우성의 관계에 있으며, Osms 열성이다. AA와 AO 그리고 BB와 BO를 구분할 수 없다. 그러나 가계도 분석 및 DNA분석으로 알수 있다(Table 15.4).

- ABO 대립인자는 세포표면의 H 항원을 변형시키는 glycosyltransferase 활성을 결정한다.  O 대립인자는 258번째 염기의 G가 결손되어 있어서 해독틀 변형으로 불활성 단백질을 만들고, A 대립인자는 N-acetylgalactosamine을 첨가하며, B 대립인자는 D-galactose를 첨가한다. A와 B는 몇 개의 nucleotide가 다르다(Fig 15.5).

3-2. Rh 혈액형

-Rh + 와 Rh - 의 두가지 형이 있다. anti-D Rh antibody 와 적혈구를 반응시켜 확인함

-RHD gene과 그와 유사하며 인접해 있는 RHCE 유전자에 의해 혈액형이 결정됨. RHD가 없으면 Rh - 임. RHCE 유전자는 C 혹은 c와 E 혹은 e 의 대립인자로 구성되어 있으며, 개인은 CE, Ce, cE, ce등을 갖고 있다. E 유전자는 e 의 676 번째 염기 C 가 G로 치환되어 있음.

The term Rhesus blood group system refers to the five main Rhesus antigens (C, c, D, E and e) as well as the many other less frequent Rhesus antigens. The terms Rhesus factor and Rh factor are equivalent and refer to the Rh D antigen only.

4. 신생아의 용혈성 질환

* 신생아의 용혈성 질환은 모체 항체가 태반을 통해서 들어옴으로서 일어난다. 그 원인은 크게 두 가지이다. 그 하나는 ABO 부적합성이며 다른 하나는 Rhesus 부적합성이다. ABO 부적합성은 자주 발생하지만 anti-A, anti-B는 IgM으로 되어 있어서 태반을 통과하기가 힘들므로 그 증상이 약하다. 그러나, Rh 부적합성에 의한 용혈성 질환은 anti-D가 IgA이기 때문에 태반을 자유롭게 드나들 수 있으므로 심각하다.

* 정상적으로 임신 주에 태아의 소량의 혈액이 모체의 혈액으로 들어가게 된다. 모체와 태아의 혈액형이 동일할 경우는 아무 문제가 되지 않는다. 그러나 모체가 Rh - 이고 태아가 Rh + 이면, 태아의 Rh 항원에 의해 모체에 anti-D antibody 가 생성된다(sensitized 되었다고 함). 혹은 출산시 소량의 피를 흘리는 정도로도 sensitization 을 초래하나 실제로 는 많은 량의 피를 흘리므로 sensitization 이 일어나는 것은 당연하다. 이러한 sensitization 은 모체와 태아의 ABO 혈액형이 동일하면 더 잘 일어나게 된다. 그 이유는 태아의 세포가 모체에서 더 오래동안 유지될 수 있기 때문이다. sensitizatin 은 수혈 유산, 양수검사 융모막 검사 등에 의해서도 일어남. sensitized 된 여성이 다시  Rh + 태아를 임신하면 anti-Rh 가 태반을 통과하여 태아의 Rh + 세포와 반응하여 적혈구의 수명을 단축시키고 적혈구의 생산을 가중시키므로 골수 이상증식, 간 및 지라 비대,  등이 일어나며, 심한 빈혈로 인하여 부종을 동반한 심장마비를 초래함. 자궁에서는 용혈로 인하여 빌리루빈이 분비되며, 출생하더라도, 출생직후 빌리루빈의 농도가 급격히 증가하여 뇌에 손상을 줄 수 있다(반복적 수혈이 필요)

예방)

출산 후 72시간 이전에 anti-D antobody를 산모에게 근육주사하여 태아의 세포가 sensitizarion 하기 이전에 태아세포를 제거한다.

5. 신생 동종면역 혈소판 결핍증

모체와 태아의 혈소판 항원 Zwa 혹은 Bra 의부적합성에 의해 발생. sensitization 은 첫 임신시에 50% 의 경우 발생하며, 신생아에 홍반이나 두개골 출혈이 관찰되기 이전에는 발견 하지 못함.  치료는 자궁내에서 혈소판 수혈, dexamethasone 투여 등

6. MHC

*6번 염새체의 p arm에 집중적으로 분포하는 유전자 집단. 4Mb에 걸쳐서 80개의 유전자가 있다. 이들은 3개의 class 로 나눔.

* class III에는 보체유전자와 CYP21B (21-hydroxylase)  유전자(결핍시 congenital adrenal hyperplasia)가 포함되어 있다. class I , II 는 T-cell 에 항체를 표시하는 기능을 갖고 있으므로 면역조절에 중요한 역할을 함. 일반적으로 class I 은 바이러스 감염시 세포면역에 관여하는CD8+ T-cell 에 antigen을 보여주고, class II 는 B-cell 을 도와서 항체를 생산하게 하는 CD4+ T-cell에 antigen을 보여준다. class I 유전자 산물은 모든 유핵 세포와 혈소판 표면에 존재하고, class II 유전자 산물은 B-lymphocyte, activated T-lymphocyte, antigen presenting cell에서 존재한다. class I  II 유전자들은 multiple alleles로 존재한다. 따라서 가족관계가 아닌 두 사람이 동일한 대립인자 pattern을 갖기는 매우 힘들다. 이 유전자들은 haplotype으로서 같이 유전되는 경향이 강하다. 따라서 부모의 haplotype 은 구분이 가능하며 자식의 1/4이 동일한 MHC 유전자 형을 갖게 된다.(조직이식에 적용)(Fig15.7)

MHC 유전자는 linkage disequilibrium의 경향을 보인다. 특별한 allele조합이 다른 allele 조합보다 더 많이 발견됨.  예를들면, DR3 유전자는 B8 유전자와 같이 존재하는 경향이 두드러짐. 따라서 어떤 allele이 특정 질병의 발생과 관련이 있으면, 그 allele 뿐 아니라 같이  존재하는  allele과도 관련이 있는 것처럼 보인다. 질병과의 관련성은 상대적 위험도로 표시한다. 자가면역성 간염의 경우 96명의 환자 중 46 명이 HLA B8 유전자를 갖고 있는 반면에 일반인은 100 명 중 23 명이 이 유전자를 갖고 있다. 따라서 상대적 위험도는 3.1 이다(46/23)/(50/77). DR3 유전자의 경우 4.1(계산 해 볼 것)(Table 15.5)

7. 조직이식

공여자와 수혜자의 관계(Table 15.6)

수혈