The future of bioinformatics

(by Janet M. Thornton)

어떤 과학분야의 미래를 예측하기는, 특히 bioinformatics와 같이 초기의 것에 대해서는, 거의 불가능하지만 생물학의 미래는 점차 bioinformatics와 □고전적인□ 생물학의 상호작용에 의해 모양을 갖추게될 것이다. 현재 이 분야는 놀랄 정도로 많은 구인광고에서 목격하듯이 많은 신장이 이루어지고 있다. 지금까지 대부분의 직업들은 내부적인 bioinformatics group을 만들 수 있는 큰 제약회사들이나 작은 신설회사들과 같은 상업적인 영역에 한정되어 있었고, 학교에서는 대부분 서열자료나 bioinformatics service들을 제공할 수 있는 큰 연구소에 있었다. 이 분야는 이제 중요하게 인식되기 시작하였으며 비록 최근이기는 하지만 대학교에서도 강의자리가 제공되고 있다. 한가지 문제점은 생물학, 의학, 수학, 통계학, 컴퓨터과학을 연결하는 이 학제간 분야에 훈련된 인원이 부족하다는 것이다. 대부분의 실무자들은 자료의 팽창과 그 내재적인 중요성에 이끌려 실험생물학으로부터 컴퓨터 또는 물리나 수학으로부터 생물학으로 자리를 옮기면서 독학으로 배웠다. 임시직에서 전문가에 이르기까지 모든 수준에서 제공되는 훈련을 강화시키는 것이 중요하다. 생물학자에게 bioinformatics 전문가는 더 이상 □여분의 선택 (optional extra)'가 아니라 핵심기술이다. 생물학이 게놈자료의 혜택을 충분히 받기 위해서는 학부과정부터 bioinformatics에 적절한 훈련 프로그램을 확립하는 것이 필수적이다.

그러나 더 중요한 질문은 □bioinformatics가 어떻게 발전할 것이며 고전적인 in vitro/in vivo 생물학에 어떤 도움을 줄 수 있는가□하는 것이다. 의심할 바 없이 미래에 bioinformatics의 강력한 힘과 흡입력은 오늘날 우리가 아는 □생물학□을 단일화시키기 위해 다른 생물체와 다른 영역들로부터의 동떨어진 자료들을 모을 수 있는 능력에 달려있다. 생물학자들은 종간의 그리고 계를 뛰어넘어 관찰되는 유사성에 끊임없이 놀라곤 한다. 그 외에도 생물학적 경로와 분자적 상호작용들의 복잡성과 정교함은 매우 놀랍다. Bioinformatics에 의해 제공되는 도구들을 사용한 이러한 자료의 해체와 해석은 생명의 진화에 대한 최신의 이해을 이끌어낼 수 있는 결정적인 역할을 할 것이다.

Box 1. 진화와 단백질 구조의 물리화학적 원리들이 유전자, 서열, 그리고 구조들에 미치는 영향들

>10x genes → ∼104 sequence families → ∼103 folds → ∼102 architectures → ∼10 motifs

종의 수가 주어지면 많은 수의 유전자들(x = >5)이 존재한다는 것을 알지만 도메인 서열집단들의 수는 훨씬 적다. 더군다나 fold들의 수는 거의 확실히 10배의 수준으로 적고, 다른 architecture들 (서열상의 연결과는 상관없이 하나의 구조에서 베타판과 알파나선들이 서로 채워지는 것을 묘사)의 수도 마찬가지다. 극단적인 경우 fold들을 구성하는 초이차 모티브들의 수는 실제로 매우 적다. 생물학적 복잡성은 다른 단백질들을 만들기 위해 도메인들이 결합하고 다른 복합체들을 만들기 위해 단백질들이 결합하는 것을 포함하는 모든 수준에서의 조합적인 접근과 함께 국부적인 변이를 사용하여 이루어진다 (여기서 수는 차수를 의미한다).

Data explosion

우리는 곧 폭발적인 자료에 접하게 될 것이다. 일차적인 서열은 빙산의 일각에 지나지 않는다. Proteomics 기술의 증진, 발현양상, 시간과의 상관관계, 조직특이적 단백질들 (정상과 비정상), 질환과 관련된 단백질들과 □개인적인 (personal)'게놈들에 직면하게 될 것이다. 이러한 연구들은 자료를 체계화하고 접근하며 가장 중요하게는 해석하는데 새로운 도전의 기회를 제공할 것이다.

자료에 접근할 수 있는 Internet의 중요성은 아무리 강조해도 지나치지 않는다; 이 우연한 동시적인 발달은 bioinformatics가 출현한 것처럼 자료가 제공되고 처리되고 분석되는 방식을 크게 바꾸어놓았다. 쉬운 접근과 분석을 가능케하는 이 강력한 자료와 도구의 배합은 생물학적 연구의 고안과 실제에 대한 우리의 접근을 바꾸었고 또 계속 바꾸어나갈 것이다.

A library of protein families

우리는 생물체들의 게놈분석에서 얻어지는 많은 자료를 가지게될 것이다. 별도로 놓고볼 때 이렇게 많은 자료를 합리화시키기가 어려울 지 모른다. 생명현상은 믿을 수 없을 정도로 복잡하지만 그러나 진화의 결과는 단순하게 시작하였고 몇 벌의 간단한 주제와 구조물들의 변이, 변형, 정교화 과정을 통해 복잡성을 가지게 되었다 (상자 1과 그림 1). 단백질들의 서열과 구조들 (구조는 진화과정에서 더 보존된다)에 대해 더 알게될수록 지금까지 분명히 상관이 없던 단백질들 사이의 기대하지 않던 상관관계가 끊임없이 발견되고 있다. 생물학적 우주는 한정되어있기에 □모델 생물체들□에 대한 연구는 전부는 아니겠지만 대부분의 단백질 집단들을 드러낼 것으로 희망하고 있다. 따라서 게놈 프로젝트에 이은 몇 년은 단백질 집단들의 사전을 편집하고 주석을 다는 일에 초점이 맞추어질 것이다. 이것은 생물학 세계에서 정의되고 기술된 단어들의 집합체인 사전을 만드는 것과 유사하다. 그러나 □사전□ 이외에도 다른 집단간의 상관관계를 잘 보여주는 □보고 (thesaurus)'가 필요할 것이다.

이러한 두가지 사업에서의 작업은 많은 실험실에서 시작되었다. 더 많은 집단들이 발견되면서 이러한 상관관계들은 더욱 복잡해지고 다른 그룹간의 영역들을 구분하기가 더욱 어려워질 것이다. Bioinformatics에의 도전은 각 집단에 대한 생물학적 정보을 포착하여 쉽게 접근할 수 있게 만드는 것이다.

From genes to structure and function

그러나 이것은 이제 시작일 뿐이다. 우리는 모든 단백질들의 구조들을 알아야될 뿐만 아니라 (사전에 일치하는 □지도 (atlas)를 만들기 위해), 가장 중요하게는 기능으로 나아가야 한다.

모든 단백질 집단들에 대한 3-D 구조, 또는 최소한 하나의 대표적인 구조,를 결정하기 위한 genome-wide 노력은 아직 초기 단계이다. 의심할 여지없이 구조결정의 많은 부분은 문제가 좀더 복잡하고 경비가 많이 들기는 하겠지만 서열분석의 경우처럼 규모를 늘일 수 있다. 몇가지 사업은 이미 시작되었으며 앞으로도 늘어갈 것이다. 그러므로 기껏해야 10년 이내에 대부분의 수용성 단백질 도메인들에 대한 대표적인 구조들을 기대할 수 있다 (막 단백질의 경우는 아직까지 결정화에 문제가 남아있다). 이러한 구조들은 연관된 서열들의 모델링을 가능케하여 모든 유전자들에 대한 구조를 제공해줄 것이다.

그러나 서열, 구조와 기능간의 연관성은 수월하지 않다. 상동성을 가진 (공통적인 조상으로부터 유래한) 단백질들은 거의 언제나 동일한 기본적인 접힘 (fold)를 취하나 그들의 기능은 비록 같거나 연관된다 하더라도 진화과정에서 변화하였을 지 모른다. 대조적으로 상관이 없는 단백질들도 동일하거나 유사한 기능을 수행할 수 있다. 모든 유전자들의 생체내 기능을 밝히는 일은 특히 기능이 상황에 따라 바뀔 수 있기 때문에 앞으로 오랜기간 생물학자들을 사로잡을 것이다.  따라서 bioinformatics에서의 주요한 과제는 실험적인 증명에 앞서 기능 확인을 도울 수 있는 도구를 제공하는 것이다. 구조적 자료는 도움이 되나 단지 homolog의 인식에 의해서 가능하다.

Implications and challenges

Bioinformatics의 응용과 상업적 분지는 상당하다. 과거에는 컴퓨터 전문가들은 봉사영역의 부분으로 간주되어 왔다. 미래에는 약품개발 프로그램들에서 결정적인 경영결정은 생물학을 이해할 뿐만 아니라 가설을 개발하고 quality target을 확인하기 위해 bioinformatics 도구와 거기서 나오는 지식을 사용할 줄 아는 개개인에 의해 이루어질 것이다.

자료의 팽창은 전산 생물학에서의 오랜 과제를 변화시키고 있으며 새로운 흥미있는 전망을 제시하고 있다. 더 많은 서열들이 밝혀짐에 따라 상동성이 먼 것들의 확인도 쉬워질 것이며, 중간 형태의 서열들은 □없어진 고리 (missing link)'들을 제공할 것이다. 서열로부터 구조를 예측하고자 하는 오랜 목표는 진부한 것이 될 것이다. 왜냐하면 대부분의 구조들을 비교대상으로부터 예측할 수 있게될 것이기 때문이다. 따라서 생물학적 기능의 원리와 조절, 그리고 분자들 간의 상호작용들을 이해하는 쪽으로 중요성이 옮겨질 것이다. 신호전달과 대사경로와 같은 세포내 과정들을 모델링하는 것은 특히 proteomics 자료가 이용가능해지면서 점차 중요해지고 있다.

기능을 이해하고 모델링하는 것은 새로운 기능을 가지는 단백질들이나 리간드들의 합리적인 고안과 변형을 가능케하는데 필수적이다. 이것은 앞으로의 신세기에서 가장 큰 과제이다.

그림 1. 단백질자료은행 (pdb)에 있는 모든 도메인 구조들의 분포로서 class, architecture, fold에 따라 분류하였다. 이 그림은 단백질 세계에 대한 현재의 지식을 포착하기 위하여 그려졌다. 이것은 서열과 구조비교 방법들을 사용하여 구조들의 분류로부터 유도되었다. 적색은 주로 알파, 녹색은 베타, 황색은 혼합된 알파/베타, 그리고 청색은 낮은 이차구조를 나타낸다. 내부의 동심원은 다른 architecture들 사이의 분포를 나타내고, 외부 원은 다른 fold들을 나타낸다. 각 조각들의 크기는 그 fold/architecture에 대한 상동집단들의 크기에 비례한다.